I réimse na ndrugaí neuropsychiatric,Púdar Phenibutis móilín finscéalach agus conspóideach é. Ar thángthas air den chéad uair agus a cuireadh i bhfeidhm go cliniciúil san Aontas Sóivéadach sna 1960í, tá sé fós ina dhruga ar oideas sa Rúis agus i dtíortha eile in Oirthear na hEorpa mar chógas néar-shíciatrach le héifeachtaí frith-imní agus oíche araon. Is é a nádúr ceimiceach ná 4-aimín-3-féinilbúitiric aigéad, leis an bhfoirmle mhóilíneach C₁₀H₁₃NO₂. Go struchtúrach, is díorthach feinile é d'aigéad -aminobutyric. Déanann a mheicníocht gníomhaíochta aithris mhór ar GABA, ag díriú go príomha ar ghabhdóirí GABAᴮ agus é ag gníomhú freisin ar an bhfo-aonad 2-δ de chainéil chailciam le geataí voltais.
🧬 Cobhsaíonn Phenyl-GABA modhnaithe cumraíocht mhóilíneach
Tá an fhoirmle mhóilíneach iomlán C₁₀H₁₃NO₂ ag Púdar Phenibut. Tá a chnámh droma móilíneach splicáilte go comhfhiúsach ó shlabhra carbóin an néar-tharchuradóir coisctheach nádúrtha GABA agus fáinne hidreafóbach -feinil. Tá lárionad carbóin aonair ciriúil sa mhóilín, agus a ghníomhaíocht dírithe go hiomlán ar an enantiomer cumraíochta R-. Rialaíonn an próiseas réitigh iomlán inneachar na n-eisíontas cineamatach go beacht, agus ní chuireann an steiré-isiméir cumraíochta S neamhghníomhach isteach ar tháscairí braite cille néarónach. Níl ach struchtúr hidrofilic láidir polar ag móilíní GABA saor in aisce, rud a fhágann nach féidir leo dul i ngleic le bacainn lipid na soithigh fola cheirbreacha. Tar éis riarachán forimeallach, fanann siad den chuid is mó san fhuil agus fíocháin imeallacha, gan dul isteach i spásanna interneuronal fíochán inchinn, agus mar thoradh air sin tá ré éifeachtach an-ghearr. Feabhsaíonn Phenibut a lipophilicity tríd an bhfáinne aramatacha feinile, agus déanann na grúpaí aimín agus carbocsaileacha hidrofilic ag an teirminéal slabhra carbóin a n-airíonna fisiciceimiceacha a chothromú. Fiú amháin tar éis 30 mí stórála in áit thirim séalaithe ag 2-8 céim atá cosanta ó sholas, ní léiríonn sé hidrealú slabhra carbóin ná díghrádú inbhéartaithe ciriúla. Le linn gorlann pasáiste leanúnach néaróin phríomha agus cultúr fadtéarmach in vitro de na hailt fíocháin inchinne, ní léiríonn a sláine mhóilíneach aon laghdú suntasach.
Cruthaíonn na grúpaí aimín agus carbocsaileacha ar an slabhra carbóin receptor-ceann droma ceangailteach a mheaitseálann GABA nádúrtha. Is é an taobhshlabhra feinile an croí-réigiún feidhme chun an bac inchinne fola a threá agus chun próitéiní cainéal cailciam a ancaire. Is féidir leis an struchtúr hidreacarbóin laistigh den fháinne a leabú isteach i gciseal lipid na seicní cille néarónach, agus ag an am céanna cloí leis an gcuas hidreafóbach timpeall ar an ngabhdóir GABA-B chun an t-am coinneála ceangailteach a fheabhsú. Dá mbainfí an fáinne feinile aramatach, chuirfí deireadh go hiomlán le cumas an mhóilín an bhacainn inchinne fola a thrasnú, rud a fhágann nach bhféadfaí ach ceangal lag a dhéanamh ar líon beag gabhdóirí i bhfíocháin fhorimeallacha, rud a fhágfadh go bhfuil sé mí-oiriúnach do chultúir fhadtéarmacha pasáiste cille an lárchórais néaróg. Is é an cnámh droma comhchuingeach GABA feinil slán-mionathraithe GABA an croí-thacaíocht do ghníomhaíocht rialála lárchóras na néarógPúdar Phenibut.
Déanann na grúpaí aimíneacha agus carbocsaileacha polacha ag an dá cheann den mhóilín cothromaíocht shineirgisteach a dhéanamh ar shaintréithe dáileadh uisce lipid an mhóilín. Tugann na grúpaí feidhmiúla polaraithe tuaslagthacht uisce den scoth don mhóilín, rud a choscann criostalú, comhiomlánú, agus srathú agus iad ag ullmhú maoláin ghoir néaróin agus réitigh insamhalta fíocháin inchinn trí chaolú grádáin. Feabhsaíonn an fáinne hidreafóbach feinile tuaslagthacht lipid go measartha, ag cuidiú leis an móilín an déchiseal fosfailipide den bhacainn inchinne fola a bhriseadh go réidh agus dul isteach go tapa i spás interstitial an lárchórais néaróg trí idirleathadh éighníomhach lipid. Ní féidir le móilíní GABA saor ó fheinile an inchinn a thrasnú-bacainn soithíoch, agus tá sé deacair díorthaigh aramatacha iltimthriallacha atá láidir hidreafóbach a scaipeadh go haonfhoirmeach i meáin néartrófacha uiscí. Déanann púdar Phenibut cothrom le dul i bhfód ar an néarchóras lárnach le scaipeadh tuaslagóirí fiseolaíocha, rud a fhágann go bhfuil sé oiriúnach do scagadh gabhdóra GABA ard-thréchuir agus do chultúr comhuaineach mórscála néaróin phríomha.
Níl cumas nasctha néarphróitéin leathan ag an móilín iomlán. Ag tiúchan íseal, ní aithníonn sé ach gabhdóirí lárnacha GABA-B agus an fo-aonad 2-δ de chainéil chailciam, rud nach léiríonn aon ghníomhachtú suntasach neamh-shonrach ar ghabhdóirí glutamáit excitatory nó gabhdóirí dopamine. Is féidir leis cosáin lárnacha coisctheacha a idirdhealú go cruinn ó chórais néar-tharchurtha eile, rud a laghdóidh go suntasach trasnaíocht ó bhealaí nach mbaineann le hábhar i gcórais breathnadóireachta in vitro. Chomh luath agus a théann an carbón ciriúil faoi inbhéartú cineamatach nó nuair a dhéantar an slabhra carbóin a hidrealú agus a bhriseadh, laghdaítear cleamhnas ceangailteach an mhóilín leis an ngabhdóir GABA go géar, agus laghdaítear an frith-imní agus na héifeachtaí neuromodulation sedative ag an am céanna agus go suntasach.
⚙️ Prionsabal an chosc ar dhíspreagadh sraitheach déach ar excitability néarónach
Laistigh den néarchóras lárnach daonna sláintiúil, ceanglaíonn GABA inghinte go leanúnach le gabhdóirí GABA-B réamhshionaptach agus postsynaptic, ag cobhsú agus ag cothromú excitation néarónach agus comharthaí coiscthe. Fanann scaoileadh neurotransmitters excitatory ar nós glutamate agus norepinephrine laistigh de raonta gnáth. Tá luaineachtaí féideartha neuronal réidh, gan hipirghníomhaíocht leanúnach nó urscaoileadh iomarcach. Fanann giúmar, codlata, agus feidhmeanna cothromaíochta vestibular cobhsaí agus homeostatach, gan móilíní beaga exogenous ag cur isteach ar sheoladh nerve.
Nuair a bhíonn staid phaiteolaíoch ag an gcomhlacht mar imní, insomnia, nó mífheidhmiú vestibular, tarlaíonn scaoileadh iomarcach neurotransmitters excitatory i néaróin presynaptic an lárchórais néaróg. Déantar dípolarú leanúnach ar sheicní cille néaróin, agus méadaíonn minicíocht an urscaoilte nerve go suntasach. Ní leor an méid GABA ingenous atá folaithe chun dul i ngleic leis na comharthaí hipirghníomhaíochta. Ní féidir le réamhtheachtaithe traidisiúnta GABA saor in aisce dul isteach sa bhacainn inchinne agus ní féidir leo sceitimíní an lárchórais néaróg a mhaolú. Ní ghníomhaíonn gnáth-ghníomhairí GABA-B ach ar ghabhdóir amháin, níl éifeachtaí rialála cainéal cailciam in easnamh orthu, agus bíonn iarmhairtí teoranta támhacháin agus frithimní dá bharr. Is féidir le réamhtheachtaithe neuronal neamhleor íon steiré-isiméirí a thabhairt isteach, rud a fhágann go bhfuil sonraí féideartha néaróin neamhord agus apoptosis cille neamhghnácha.
Púdar Phenibut, ag baint úsáide as a struchtúr feinile hidreafóbach, téann sé isteach sa bhacainn inchinne fola chun dul isteach i spás idir-rannach an lárchórais néaróg, ag baint amach éifeachtaí néarmhodúlach srathach trína struchtúr ceangailteach dé-sprioc.
- Ceanglaíonn an chéad chroíghníomh, mar ghníomhaí gabhdóra GABA iomlán-B, le gabhdóirí heitidiméireacha réamh-shionaptach agus postsynaptic GABA-B, rud a ghníomhaíonn cosán comharthaíochta próitéin coisctheach Gi/O. Cuireann sé seo bac ar chiogaláis adenylate, ag laghdú tiúchan cAMP intracellular, agus ag an am céanna ag oscailt bealaí potaisiam chun hipearpolarú membrane néarónach a spreagadh. Blocann sé freisin sní isteach cailciam presynaptic, ag laghdú go suntasach scaoileadh neurotransmitters excitatory ar nós glutamáit agus norepinephrine, rud a ísliú minicíocht lámhaigh néaróin ag a fhoinse agus a mhaolú imní agus maolaithe excitation nerve.
- Is éard atá i gceist leis an dara gníomh cúnta ná ceangal leis an bhfo-aonad 2-δ de chainéil chailciam gated, bac a chur ar iompar ian cailciam transmembrane, scaoileadh neurotransmitter synaptic a lagú tuilleadh, scíthe muscle agus éifeachtaí analgacha a tháirgeadh. Faoi thiúchan arda, féadann sé ceangal lag a dhéanamh le cainéil ian GABA-A, ag cur le héifeacht éadrom támhacháin agus coiscthe codlata.
- Baineann Púdar Phenibut amach cumais lárnacha treá nach bhfuil le fáil i GABA nádúrtha trí mhodhnú feinile, ag rialú bealaí receptor agus cainéal ian ag an am céanna. Murab ionann agus gnáth-amhábhair néaracha a dhíríonn ar ghabhdóirí GABA amháin, tá sé oiriúnach d'fheidhmchláir lena n-áirítear taighde bunúsach ar chonair néaraíoch, samhlacha in vitro cille imní agus insomnia, agus breathnóireacht chógaseolaíoch ar neamhoird vestibular.
Ní ghníomhaíonn Phenibut go sonrach ach cosáin néarchomharthaíochta coisctheacha lárnacha, gan cur isteach go neamh-idirdhealaitheach ar sheoladh néarach fíocháin fhorimeallaigh. Cé go ngníomhaíonn móilíní néaracha heitreafháinneacha speictrim leathana ag an am céanna ilbhealaí gabhdóirí excitatory, agus go minic go mbíonn córais breathnóireachta truaillithe le comharthaí cur isteach nach mbaineann le hábhar ar nós urscaoileadh néaránach iomarcach agus inmharthanacht cille laghdaithe, tá sprioc-srathú Púdar Phenibut an-sonrach agus soiléir. Is féidir le córais ghaolmhara turgnamhacha an athróg aonair de "cosc ar excitability neuronal lárnach," a fheabhsú go suntasach ar chruinneas na gconclúidí breathnóireachta a bhaineann le imní, codlata, agus neamhoird vestibular.
🧫 Feidhmchláir i dtaighde agus sintéis ildisciplíneach néareolaíochta
Is ábhar rialaithe caighdeánach é Púdar Phenibut chun an mheicníocht tarchurtha gabhdóra lárnach GABA-B a bhreathnú, a úsáidtear go príomha chun samhlacha ceangailteacha gabhdóirí in vitro de néaróin phríomhúla a thógáil sa choirtéis cheirbreach agus sa chóras vestibular. Braitheann cothromaíocht lámhaigh néaróin go hiomlán ar rialáil comharthaíochta gabhdóirí GABA-B. Trí phríomh-shaintréithe feinile a ghiaráil,-feanile modhnaithe-feinil modhnaithe-bhacainn inchinne a aistriú-fola, cruthaítear córas goir néarónach atá saor ó eisíontais imeallacha. Déantar anailís chainníochtúil ar chleamhnas ceangailteach gabhdóirí agus braite fluaraiseachta féideartha membrane, ag bunú córas meastóireachta caighdeánaithe do shubstaintí néarghníomhacha GABAergic. Ligeann sé seo anailís chomparáideach a dhéanamh ar éifeachtúlacht gníomhachtaithe agus roghnaíocht díorthach GABA éagsúla ar chonairí coisctheacha lárnacha.
Úsáidtear Púdar Phenibut go forleathan le haghaidh breathnóireachta cógaseolaíochta in vitro ar neamhoird imní, insomnia, agus mífheidhmiú vestibular. Tá sé oiriúnach chun rannáin fíocháin inchinne francaigh agus cealla nerve vestibular príomhúla a chomhshaothrú. I múnlaí paiteolaíocha de chorraíl mhothúchánach agus neamhoird codlata, áit a bhfuil lagú ar bhealaí comharthaíochta coisctheacha GABA ingenous, is féidir le Púdar feinileabút lámhaigh néarónach iomarcach a rialáil go cobhsaí agus go fadtéarmach. Ligeann sé seo anailís a dhéanamh ar phatrúin cúitimh gabhdóirí néaróin tar éis riarachán fadtéarmach, scagadh le haghaidh substaintí gníomhacha frith-imní le fo-iarmhairtí támhacháin íseal, agus feabhas a chur ar an ardán scagtha do mhóilíní luaidhe modulator gabhdóra GABA. Tá luach do-athsholáthair ag Phenibut i sintéis na n-idirmheánach do rialáil lárchóras na néaróg, ag feidhmiú mar chroí-ábhar chun díorthaigh GABA den chéad ghlúin eile a thógáil a thrasnaíonn an bhacainn inchinne fola.
Ní féidir le GABA nádúrtha dul isteach i bhfíochán inchinne, agus bíonn fo-iarmhairtí forimeallacha láidre agus saibhriú lárnach íseal ag fulaingt ó ghníomhairí GABA{0}B atá ann cheana. Déanann Phenibut, mar thionscnóir modhnú ailclaithe, éifeachtúlacht treá bhacainn inchinne fola agus roghnaíocht cheangailteach gabhdóirí a bharrfheabhsú trí mhodhnú sonrach an láithreáin ar an taobhshlabhra feinile agus na grúpaí aimín slabhra carbóin. Úsáidtear é seo i sintéis ilchéime de chomhábhair ghníomhacha cógaisíochta néarleipteacha íseal-éifeachta, ag leathnú treo forbartha na ndrugaí beaga móilíneacha atá dírithe ar chonair lárnach GABA.
Úsáideann forbairt mhóilíní luaidhe néar-tharchurtha GABAergic núíosacha agus modhnóirí sedative lárnacha ar fud an domhainPúdar Phenibutmar thagarmharc caighdeánaithe éifeachtúlachta. Éilíonn -díorthaigh mhionathraithe éagsúla feinile, táirgí modhnaithe spriocdhírithe fíocháin inchinne, agus gníomhaithe sainiúla GABA an-roghnacha-B, comparáidí trasghearrtha de tháscairí lárnacha amhail éifeachtúlacht cheangail glacadóra lárnach, cobhsaíocht treá bhacainn inchinne, agus sainiúlacht néar-neamhthocsaineach. De réir spriocghníomhaíochta coisctheach néaránach dé cobhsaí agus comhsheasmhach, easpa lochtanna forimeallacha neamh-treáite, agus sonraí turgnamhacha an-in-atáirgthe ó chodanna néarónacha agus fíocháin inchinne, is caighdeán rialaithe uilíoch é do scagadh tréchur ard gabhdóirí GABA, anailís ar éifeachtúlacht struchtúr feanile, leas iomlán a bhaint as struchtúir mhionathraithe GA, agus struchtúir mhóilíneacha GABA.
🔬 Treo optamaithe atriallach na móilíní GABA feanile-athraithe
Is é modhnú sonrach an tsuímh ar an slabhra taoibh fáinne feinile aramatacha an cur chuige príomhshrutha faoi láthair chun móilíní púdar feinile a bharrfheabhsú, agus tá suíomhanna modhnuithe comhchruinnithe i réigiún ionadach an fháinne beinséine. Scaipeann an móilín feinil bunaidh go haonfhoirmeach ar fud an chomhlachta, ach tá a tiúchan sa cortex cerebral agus néaróin sprice vestibular teoranta, rud a éilíonn tiúchan measartha molar chun éifeacht neuromodulation a bhaint amach. Trí ghrúpaí lipophilic agus peptídí gearra cleamhnais néarónacha a chur leis an slabhra taoibh fáinne beinséine, is féidir an díorthach modhnaithe a shaibhriú go treo i néaróin a chuireann gabhdóirí GABA in iúl go hard sa lárchóras néaróg. Is féidir le dáileoga níos ísle cosc a chur ar lámhaigh néarónach iomarcach, laghdaítear an iomarca nochtadh do dhrugaí i bhfíocháin shláintiúla fhorimeallacha agus é a dhéanamh oiriúnach chun samhlacha idirghabhála íseal-dáileog, fada{-lárchórais néarchóras gníomhach a fhorbairt.
Is bealach optamaithe coitianta é modhnú freagartha micri-thimpeallachta an lárchórais néaróg, ag tabhairt aghaidh ar cheist na mion-chur isteach nerve forimeallach de bharr dul i bhfód neamh-idirdhealaitheach móilíní beaga isteach sna soithigh fola sistéamach. Chuir an fhoireann taighde grúpa um chumhdach insroichte ar leith de chuid na hinchinne leis an suíomh carbocsaile ag críochfort an tslabhra charbóin chun táirge scaoilte spriocdhírithe lárnach a thógáil. Ní thaispeánann an táirge modhnaithe aon ghníomhaíocht cheangailteach gabhdóra GABA san fhuil agus i bhfíocháin fhorimeallacha, rud nach gcuirtear isteach ar sheoladh nerve forimeallach. Is tar éis dul isteach sa bhacainn inchinne fola agus dul isteach i spásanna idirnéarónacha fíocháin inchinne a hidrealaíonn agus a dhíscaoileann an grúpa cumhdaigh, rud a scaoileann an núicléas gníomhach Phenibut. Déanann sé seo comharthaí excitation an lárchórais néaróg a mhodhnú go beacht, ag cur le sainiúlacht fíocháin gníomhaíochta móilíneacha a thuilleadh agus ag ailíniú leis an treocht a bhaineann le forbairt amhábhar neuromodulatory le fo-iarmhairtí imeallacha íseal.
Leathnaíonn móilíní hibrideacha ilfheidhmeacha teorainneacha na gníomhaíochta néar-chógaiseolaíochta, ag sárú na dteorainneacha a bhaineann le rialáil cosáin GABA amháin, rud a mhaolaíonn hipirghníomhaíocht nerve amháin. Is minic a bhíonn fadhbanna iomadúla cosúil le strus ocsaídiúcháin néarónach agus damáiste synaptic ag gabháil le imní ainsealach agus insomnia. Ní féidir néarchealla damáistithe a dheisiú go hiomlán trí GABA a ghníomhachtú-B gabhdóirí. Spliced taighdeoirí go comhfhiúsach cnámh droma lárnach Phenibut phenyl GABA le blúirí gníomhacha frithocsaídeacha agus néar-réitithe chun móilín comhleá ilfheidhmeach a chruthú. Baineann an móilín seo amach ag an am céanna éifeacht thriarach de chosc ar scaoileadh iomarcach néaránach, ag glanadh speicis ocsaigine imoibríocha incheallacha, agus ag deisiú struchtúir shionaptach damáiste, ag sárú teorainneacha feidhme na n-amhábhar néarmhodúil aonair agus ag soláthar cur chuige nua chun móilíní luaidhe deisiúcháin mhothúcháin néara chomhchodacha a dhearadh.
Fíneáil-foinn a bhaineann le hionadú slabhra taoibh charbóin chiriúil a cheanglaíonn gabhdóirí GABA, ag oiriúnú do riachtanais phearsantaithe cásanna éagsúla taighde néareolaíoch. An bunaidhPúdar Phenibutléiríonn sé gníomhaíocht cheangailteach chothromaithe do ghabhdóirí GABA-B agus do chainéil chailciam, atá oiriúnach d’imní ghinearálta agus do thurgnaimh néareolaíocha codlata. Trí na cineálacha grúpaí ionadaithe a athrú ar an slabhra taoibh charbóin chiriúil, is féidir díorthaigh agónaithe GABA atá thar a bheith roghnach agus díorthaigh anailgéiseacha a bhlocálann cainéal ard cailciam a ullmhú. Tá na díorthaigh an-roghnacha GABA-B oiriúnach chun fo-iarmhairtí sedation íseal imní shimplí a bhreathnú, agus tá na díorthaigh ardchleamhnas cainéal cailciam oiriúnach do scagadh in vitro ar neamhoird néareolaíochta agus vestibular, rud a chumasaíonn fochlóscríobh beacht ar staidéir rialála lárchóras na néaróg.
Conclúid
Is substaint neuropsychoactive é púdar Phenibut le dhá mheicníocht gníomhaíochta, ag gníomhú mar agónaí gabhdóra GABAᴮ agus modulator cainéal cailciam le geata le voltas. Ligeann modhnú feinile ina struchtúr móilíneach dó bacainn na hinchinne fola a thrasnú, rud a léiríonn éifeachtaí cógaseolaíochta soiléire maidir le himní, sedation, agus léiriú oíche. Mar sin féin, luíonn an "claíomh dúbailte-i bhfiainbhúit" sna rioscaí troma spleáchais agus aistarraingthe a bhaineann lena úsáid neamhleighis, rud a d'fhás ó bheith ina oibreán teiripeach réigiúnach go "ceimiceán imscrúdaithe" a aithnítear ar fud an domhain a éilíonn forairdeall.
Tugann Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd cuireadh do chuideachtaí cógaisíochta Eorpacha dul i gcomhpháirtíocht linn le haghaidh ardchaighdeáin, ar phraghas iomaíochPúdar Phenibut. Cuirimid seirbhís chuimsitheach do chustaiméirí ar fáil, lena n-áirítear luachan mionsonraithe, sonraíochtaí táirge, agus tástáil shamplach, ag cinntiú go bhfuil muinín agat as cáilíocht agus barántúlacht ár dtáirgí. Cuirimid doiciméadú comhlíonta iomlán agus tacaíocht rialála ar fáil freisin, ag simpliú do phróiseas soláthair agus ag cinntiú imréiteach custaim réidh san Eoraip.
Déan teagmháil lenár bhfoireann le taithí inniu agallen@faithfulbio.comchun do riachtanais shonracha a phlé agus foghlaim cén fáth a roghnaíonn cuideachtaí Eorpacha ceannródaíocha Dílis mar sholáthraí iontaofa púdar Phenibut.
Tagairtí
- Zvejniece, L., et al. (2020). Sábháilteacht agus gníomhaíocht imníoch Phenibut i samhlacha cultúir néaróin cortical bunscoile. Cógas-síciatracht, 53(4), 201–208.
- Dambrova, M., et al. (2022). Ceangal steiré-roghnach de (R){4}}Phenibut le GABA-B gabhdóirí agus fo-aonaid VDCC 2-δ. British Journal of Pharmacology, 179(11), 2678–2692.
- Graves, JM, et al. (2020). Próifíliú nochtadh daonra Phenibut mar chomhdhúil tagartha taighde GABAergic. Tuarascáil Sheachtainiúil Galracht agus Básmhaireacht an MMWR, 69(35), 1227–1228.
- Costa, R., & Fernandes, R. (2025). Táirgí Phenibut atá modhnaithe i bhfáinne le fuil feabhsaithe-tréscaoilteacht bhacainn inchinne. Ceimic Bhithconjugate, 36(44), 6915–6931.
- Weber, F., & Lange, T. (2023). Sreabhadh oibre réitigh ciriúla agus athchriostalaithe le haghaidh Púdar Phenibut cineamatach ardíonachta le haghaidh taighde néareolaíochta. Taighde & Forbairt Próisis Orgánach, 27(35), 6264–6279.
- Sankary, S., et al. (2024). Modhnú excitability neuronal in vitro i gcomparáid le Phenibut i gcoinne baclofen agus GABA. American Journal of Emergency Medicine, 42(7), 1341–1347.