Is é an chúis tosaigh meall ná go gcuirtear coipeadh carbaihiodráití in ionad riospráid ocsaídiúcháin na gcealla gnáth. Faoi imthosca gnáth, tá gach cealla daonna cealla aeróbach oibleagáid, agus tá roinnt cealla meall cealla anaeróbach. "
Ag Comhdháil Duais Nobel i 1966, rinne Otto Warburg cur síos gairid ar a theoiric mar "is galar meitibileach é meall". Sa lá atá inniu ann, tá "teiripe aonair" chun tosaigh i dtaighde ar dhrugaí frith-meall, dírithe ar dhrugaí a aimsiú a d'fhéadfadh bac a chur ar ghníomhaíocht mhóilíneach ar leith a bhaineann le iomadú cille siadaí. Le forbairt seicheamh crómasóim daonna agus sainaithint géinte so-ghabhálacht ghéiniteach meall ar leith, fuarthas go leor drugaí a dhíríonn ar ghéinte mutant nó ar tháirgí géine sonracha.
Toisc nach bhfuil gá le braislí géine ar leith nó sócháin géine le haghaidh gach cineál siadaí, is gá bithmharcóirí sonracha a aimsiú chun a chinneadh cé na hothair is féidir leas a bhaint as cóireáil. Mar sin féin, má tá meall urchóideach "mar thoradh ar mhífheidhm mitochondrial" mar a thuairiscítear Warburg, ansin beidh méadú cúiteach ar choipeadh mar thoradh ar chosc ar shintéis ATP, agus mar sin is galar é an meall a spreagann éagothroime fuinnimh.
Tá an dearcadh seo ó mheitibileacht contrártha leis an dearcadh príomhshrutha atá ann faoi láthair, rud a fhágann go bhfuil sóchán polygenic mar bhunús le cineálacha éagsúla galair. De réir smaointeoireacht Warburg, níl an sóchán géine ach ina fhéachadóir sa láthair choire meall, ach déanann na "fíorchoirpigh" an dlí a choipeadh agus a éalú, ach níl barántúlacht na hanailíse seo fíoraithe ag Warburg.
I mbeagán focal, spreag dysfunction mitochondrial do-aisiompaithe sraith de imoibrithe slabhra sóchán géine, a chur chun cinn go mór an "dara fearr" modh táirgthe ATP-glycolysis. Go deimhin, is gnách go mbreathnaítear ar shóchán géine mar phríomhchúis le tarlú siadaí, ach d’fhéadfadh sóchán géine a bheith mar thoradh ar éagothroime meitibileach agus fuinnimh nó imoibriú cúiteach.
Breisithe, cé nár dúirt Warburg go díreach gur chuir sóchán nó ró-léiriú HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 agus PI3K/Akt/mTOR chun cinn go díreach nó go hindíreach meitibileacht glycolytic, sóchán géine Féadfaidh "dara ról" a imirt seachas "ról fealltóir" i tumorigenesis. Toisc go bhfuil ról tábhachtach ag fachtóirí ar nós HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 agus PI3K/Akt/mTOR i meitibileacht glycolytic.
I dtimpeallacht hypoxia, roghnaíonn cealla meall meitibileacht glicealú a mhúchadh agus léiriú fachtóirí angóigineacha a rialáil, rud a chuireann chun cinn ar deireadh tharla agus metastasis siadaí. Ar ndóigh, ciorcal fí atá bunaithe ar fhoinse ATP seachas fosfarylation ocsaídiúcháin déanta ar deireadh. Suimiúil go leor, d’fhéadfadh roinnt siadaí meitibileacht glicealú a roghnú go fóill chun níos mó fuinnimh airgeadra ATP a fháil, rud a spreagann feinitíopa meall urchóideacha go pointe áirithe.
Ó thaobh teiripeach de, d'imigh imatinib, a bhí tráth an coscaire spriocdhírithe mar a thugtar air, óna bhunspriocanna, iompróir glúcóis -1(GLUT-1) agus glúcóis -6- fosfáit dehydrogenase (G6PD) i bhfeidhm chliniciúil, agus mar sin chaill sé freisin a chumas cur isteach ar mheitibileacht fuinnimh cille. Is féidir a fheiceáil nach bhfuil straitéisí éifeachtacha frith-meall curtha ar fáil ag forbairt na míochaine géine aonair.
Ina theannta sin, creideann go leor eolaithe ar nós Seyfried go mbeidh aon "teoiric droim ar ais", mar éifeacht Warburg, dosheachanta a bheith ina eolaíocht imeallach nuair a imíonn sé ó chreat géine-lár an taighde príomhshrutha reatha. Tá an próiseas taighde agus forbartha ar dhrugaí frith-meall atá dírithe ar mheitibileacht fuinnimh siadaí tar éis teacht chun cinn go hiomlán ina "gníomh seilge cailleach" ag an leibhéal móilíneach.
Is é an chúis tosaigh a bhaineann le forbairt meall ná go gcuirtear coipeadh carbaihiodráití in ionad riospráid ocsaídiúcháin na gcealla gnáth. Faoi imthosca gnáth, is cealla aeróbach speisialaithe iad na cealla daonna go léir, agus is cealla anaeróbach iad roinnt cealla meall
Ag Comhdháil Duais Nobel 1966, rinne Otto Warburg achoimre ar a theoiric mar 'Is galar meitibileach iad tumaí. Sa lá atá inniu ann, tá "teiripe pearsantaithe" chun tosaigh sa taighde ar dhrugaí frith-meall, agus é mar aidhm aige teacht ar dhrugaí a d'fhéadfadh bac a chur ar ghníomhaíocht mhóilíneach ar leith a bhaineann le iomadú cille siadaí. Le forbairt seicheamh crómasóim daonna agus sainaithint géinte so-ghabhálachta géiniteacha meall ar leith, thángthas ar dhrugaí éagsúla a dhíríonn ar ghéinte sócháin ar leith nó ar tháirgí géine.
Ós rud é nach bhfuil gá le braislí géine nó sócháin ar leith chun gach cineál siadaí a fhorbairt, is gá bithmharcóirí sonracha a chuardach chun a chinneadh cé na hothair is féidir leas a bhaint as cóireáil. Mar sin féin, má tá siadaí urchóideacha mar thoradh ar mhífheidhm mitochondrial, mar a thuairiscítear ag Warburg, ansin is féidir le coiscthe sintéise ATP a bheith ina chúis le méadú cúiteach ar choipeadh, rud a fhágann gur galar iad tumaí a spreagann éagothroime fuinnimh.
Tá an dearcadh meitibileach seo ag teacht salach ar an dearcadh príomhshrutha atá ann faoi láthair, rud a dhearbhaíonn go bhfuil sócháin pholaigineacha mar bhunús le cineálacha éagsúla galair a bheith ag tarlú. De réir smaointeoireacht Warburg, níl sna sócháin ghéiniteacha ach “lucht faire” ag “láthair na coireachta” ina dtarlaíonn siadaí, agus déanann na “fíorchoirpigh” coipeadh agus éalú ón dlí. Mar sin féin, níor fhíoraigh Warburg barántúlacht an chur chuige anailíse seo.
I mbeagán focal, spreagann dysfunction mitochondrial dochúlaithe imoibriú slabhra de sócháin géine, a chuireann chun cinn go mór ar an "dara fearr" modh táirgthe ATP - glicealú. Go deimhin, is minic a mheastar sócháin ghéiniteacha an chúis tosaigh le forbairt siadaí, ach d’fhéadfadh siad a bheith mar thoradh ar mhíchothromaíochtaí meitibileach agus fuinnimh nó freagraí cúitimh.
Mar bhreis air sin, cé nár luaigh Warburg go díreach go gcuireann sócháin nó ró-fhorrá géinte HIF-1- , myc, ras, IGF-1, agus PI3K/Akt/mTOR meitibileacht glicealaithe chun cinn go díreach nó go hindíreach, d’fhéadfadh sócháin géine imirt "an dara ról is mó" seachas "ról chos istigh" i tumorigenesis. Toisc go n-imríonn fachtóirí ar nós HIF-1- , c-myc, ras, IGF-1, agus PI3K/Akt/mTOR ról tábhachtach i meitibileacht glycolytic.
Faoi choinníollacha hypoxic, roghnaíonn cealla meall a ghníomhachtú meitibileacht glycolytic agus upregulate léiriú fachtóirí angóigineach, ar deireadh thiar a chur chun cinn tharla meall agus metastasis. Is léir go bhfuil timthriall fí bunaithe ar fhoinsí ATP seachas fosfarylation ocsaídiúcháin cruthaithe ar deireadh thiar. Tá sé suimiúil go bhféadfadh roinnt siadaí meitibileacht glicealú a roghnú fós i stát aeróbach chun níos mó airgeadra fuinnimh ATP a fháil, rud a spreagann feinitíopa meall urchóideach go pointe áirithe.
Ó thaobh teiripeach de, tá an coscaire spriocdhírithe imatinib tar éis imeacht óna sprioc-iompróir glúcóis bunaidh-1 (GLUT) in iarratais chliniciúla
Chomh maith le bheith ag brath ar glicealú, éilíonn cealla meall freisin glutamine. Cosúil le glúcós, is substaint athlíonta é glutamine freisin a fhéadfaidh réamhtheachtaithe fuinnimh a sholáthar mar oxaloacetate don timthriall Krebs (timthriall aigéad tricarbocsaileach).
Mar gheall ar an méadú ar flosc carbóin intracellular de bharr glicealú agus meitibileacht glutamine, gníomhaíonn comhiomlánú idirmheánacha réamhtheachtaithe timthriall Krebs cosán meitibileach eile, cosán Fosfáite Pentose.
Is féidir le cosán fosfáit pentose méid mór NADPH a tháirgeadh, rud a d'fhéadfadh glutathione a laghdú agus leibhéil strus ocsaídiúcháin i gcealla a mhaolú. Ina theannta sin, is féidir leis an gcosán fosfáite pentose méid mór fosfáite ribóis a tháirgeadh, ar móilín comhpháirt riachtanach é do bhithshintéis aigéid núicléigh.
I bhfianaise strus géineatocsaineach de bharr ceimiteiripe agus radaiteiripe, ní mór do thumaí oiriúnú don timpeallacht seo agus tús a chur le meicníochtaí féinchosanta, lena n-áirítear efflux drugaí, deisiú damáiste DNA, uas-rialáil léiriú géine a bhaineann le maireachtáil, frith-apoptosis agus gníomhachtú géine. cosán comhartha maireachtála intracellular. Tá go leor soláthar leanúnach ATP ag teastáil ó na gníomhaíochtaí saoil seo go léir.
Ní mór d’aon cheann de na straitéisí oiriúnaithe/cosanta thuas na conairí a bhaineann le táirgeadh ATP a thrasnasc, amhail glicealú aeróbach/meitibileacht glútaimín/cosán fosfáite piotóis. Mar sin féin, tá éifeachtacht táirgiúlachta na gconairí meitibileach seo i bhfad níos ísle ná mar a bhaineann le fosfarylation ocsaídiúcháin. Má sháraíonn an t-éileamh ar ATP an soláthar, beidh "easnamh fuinnimh" ann. Ag an am seo, beidh trí straitéis chun déileáil le tumaí: méadú ar tháirgeadh ATP, agus "athlánú" ATP trí autophagy nó tomhaltas ATP a laghdú.
Leis an laghdú ar sholáthar ATP, cuirtear srian le go leor gníomhaíochtaí cille, mar eisleacht drugaí arna idirghabháil ag caidéal frithsheasmhachta ildrugaí atá ag brath ar ATP agus tost epigenetic ar ghéinte suppressor meall mar p53. Chen et al. fuarthas amach go bhféadann míméiticí srianta fuinnimh (2-dé-ocsaglucós agus 3-brómopryuvate) géin choisctheora meall chiúin KLF6 a athghníomhachtú.
Tá Zhou et al. fuarthas amach gur tháinig méadú ar chemosensitivity cealla siadaí atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí nuair a bhí ATP ídithe, agus tháinig méadú ar chemoresistance cealla siadaí atá íogair ó thaobh drugaí nuair a soláthraíodh ATP exogenous. I gcomparáid le gnáthchealla fíocháin, tá níos mó ATP ag teastáil ó chealla meall, ach tá a solúbthacht maidir le foinsí fuinnimh a athrú bochta. Mar sin, is féidir cealla meall a mharú go roghnach trí leibhéal ATP a laghdú trí ghliogalú a chosc.
Mar thoradh air seo "tá maireachtáil níos tábhachtaí ná fás" agus caoinfhulaingt faighte. Tá an straitéis seo, cosúil le héifeacht Warburg, tar éis éirí mar chaighdeán aontaithe cóireála siadaí, agus is í an bonn agus an chúis atá leis an athrú ar an straitéis cóireála siadaí freisin. Mar sin féin, níor cheart staidéar a dhéanamh ar straitéisí cóireála meall a theorannú don mheitibileacht féin, ach ba cheart é a dhéanamh ó thaobh táirgeadh iomlán ATP agus NADH.
Ní buntáiste Darwinian é, agus d’fhéadfadh go mbeadh spleáchas siadaí ar choipeadh ach ina ghluaiseacht gan chabhair faoi choinníoll nach bhfuil dóthain soláthair fuinnimh ann, ar míbhuntáiste iomaíoch é sin i gcomparáid le gnáthfhíocháin. Mar sin, is féidir an t-easnamh meall seo a chur i bhfeidhm ar an leibhéal cóireála, go háirithe chun íogaireacht ceimiteiripe a fheabhsú.
Theip ar straitéisí ceimiteiripe meall roimhe seo go minic mar gheall ar an chemosensitivity íseal. Anois tá modhanna ann chun cemosensitivity siadaí a fheabhsú, agus tá cóireáil siadaí tar éis éirí ina ghalar ainsealach agus in-leigheas, agus is féidir é a íomháú faoi scanóir teicnéitiam 99m (99mTc) -methoxyisobutyl isocyanide (sestamibi).
Is é Methoxyisobutyl isonitrile an tsubstráit de chaidéal P-glycoprotein cleithiúnach ATp (Pgp, ionchódaithe ag géine MDR-1). Is féidir leis an ngníomhaire íomháithe radionuclide seo cosc Pgp a bhrath, rud a léiríonn íogaireacht ceimiteiripe tumaí i gcoibhneas leis an leibhéal bunlíne. De réir an mhodha íomháithe seo, is féidir an tasc "ATP a leanúint" a chomhlánú go rathúil.
2. Meitibileacht glúcóis
2.1 coscairí iompróra glúcóis
Toisc go bhfuil glúcós polach agus hidreafileach, ní féidir leis dul i bhfód ar chillscannán hidreafóbach, agus mar sin tá gá le hiompróir trasmembrane speisialta - Glúcóis Iompar (GLUT). Rinneadh méadú suntasach ar léiriú GLUT i gcealla meall, rud a léirigh gur bhain cealla meall úsáid as glúcós mar phríomhfhoinse fuinnimh ATP. Méadóidh méid mór glúcóis a chaitear le meall iontógáil glúcóis gan dabht agus cuirfidh sé le meitibileacht glúcóis ar deireadh thiar.
Tá sé amach go bhfuil an overexpression de ATP a bhaineann go dlúth leis an malignancy, ionrach agus prognóis bochta siadaí. Liostaíomar éagsúlacht coscairí GLUT-1, ar nós coscairí do-aisiompaithe (WZB117 agus Phloretin phloretin), diclofenac (diclofenac), apiegnin, fasentin, STF-31, agus ritonavir, druga atá ceadaithe go cliniciúil.
Is coscairí do-aisiompaithe iad WZB117 agus Phloretin de GLUT1, ar féidir leo iontógáil glúcóis agus leibhéal ATP infhéitheach a laghdú go suntasach, rud a chuireann cosc ar ghliocasú agus fás cille. Is féidir le forlíonadh ATP exogenous cíteatocsaineacht spreagtha WZB na gceall meall a mhaolú, rud a thugann le fios gur féidir le coscairí GLUT mar WZB117 bac a chur ar fhás cealla siadaí trí leibhéal ATP incheallach a laghdú.
Ní hamháin go bhfuil éifeacht frith-athlastach agus gníomhaíocht frith-meall ag Diclofenac (idirghabhálaithe ag COX-1 agus COX-2), ach is coscaire GLUT-1 é freisin. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí gur féidir le Diclofenac bac a chur go héifeachtach ar ghlacadh glúcóis ag cealla melanoma. Cosúil le Diclofenac, tá apigenin, flavonoid nádúrtha, ina coscaire GLUT-1 freisin.
Roimhe seo, bhí tuairimíocht ann go bhféadfadh apigenin a ghníomhaíocht frith-meall a chur i bhfeidhm trí ghabháil timthriall cille, ach fuarthas amach i staidéir le déanaí gur féidir le apigenin bac suntasach a chur ar léiriú GLUT-1, rud a laghdódh iontógáil glúcóis i gcealla ailse pancreatach daonna. Ag breathnú suas ar shuíomh Gréasáin oifigiúil na dtrialacha cliniciúla, is féidir linn a fháil amach go bhfuil triail chliniciúil (NCT00609310) dírithe ar staidéar a dhéanamh ar éifeacht apigenin ar atarlú ailse cholaireicteach, ach níl an triail seo déanta fós.
Fuair staidéir eipidéimeolaíocha amach gur féidir le cocktail frith-VEID minicíocht roinnt tumaí a laghdú go suntasach, agus tá gníomhaíocht frith-meall ag coscóirí protease VEID? Fuarthas amach gur féidir le Ritonavir apoptosis de chealla iomadúla myeloma (McBrayer) agus cealla ailse ubhagánacha (Kumar) a chothú. Tá dlúthbhaint ag léiriú ard ar iompróirí glúcóis (GLUT 1 agus GLUT 3) i bhfíocháin ailse ovártha le droch-prognóis.
Cé go bhféadfadh baint a bheith ag baint le héifeacht spreagtha apoptosis Ritonavir ar chealla ailse ovártha le cosc ar chonair PI3K/Akt, tá fianaise ann gur féidir le Ritonavir bac a chur ar ghníomhaíocht GLUT4 atá ag brath ar insulin. Léiríonn torthaí taighde na gcealla myeloma iolracha go bhfuil GLUT8 agus GLUT11 riachtanach le haghaidh iomadú agus maireachtáil cille, agus tá gá le GLUT4 le haghaidh meitibileacht glúcóis cille (táirgeadh ATP).
Fuarthas amach i staidéir in vivo gur féidir le cosc ar iompróir glúcóis leibhéal an chaidéil P-glycoprotein atá ag brath ar ATp a ísliú, rud a mhéadaíonn ceimíogaireacht na gceall meall. Is féidir le Ritonavir íogaireacht na gcealla myeloma iolracha a mhéadú go doxorubicin. Tá roinnt cealla meall frithsheasmhach in aghaidh daunorubicin mar gheall ar ró-bhrú P- glycoprotein. Coisctheoir Gluc-1 Is féidir le phloretin laghdú a dhéanamh ar fhriotaíocht na gceall meall seo in aghaidh an dónrubicin.
I gcomparáid leis na móilíní thuasluaite a bhfuil spriocdhíriú lag acu ar GLUT-1 nó táirgí nádúrtha a bhfuil meicníocht casta gníomhaíochta acu, is coscaire beag roghnach móilíneach de GLUT-1 é fasentin. Fuarthas amach gur féidir le fasentin ceangal a dhéanamh le suíomhanna sonracha iompróirí glúcóis, rud a chuireann teorainn le hiontógáil glúcóis agus cothaithigh ag cealla, agus mar sin feabhsaítear íogaireacht na gceall chuig FAS agus ligand a spreagann apoptosis fachtóir neacróis meall (TRAIL).
Cé nach féidir le fasentin bás cille a chothú leis féin, is tús maith é chun coscairí táirgeacha mínádúrtha iompróra glúcóis éifeachtúla a aimsiú, mar STF-31, a bhfuil gníomhaíocht mharfach shintéiseach ann.
2.2 Iompróir glúcóis -1 agus carcanóma cille duánach
Is é carcinoma cille duánach (RCC) an sampla is fearr go bhfuil ról tábhachtach ag cosán meitibileach i meall. Is meall hypoxic tipiciúil é carcinoma cille duánach, a bhraitheann go príomha ar glicealú chun ATP a fháil. Mar shampla, mar thoradh ar chosc nó ar mhífheidhmiú an tsuppressor meall succinate dehydrogenase (SDH) agus fumarate hydratase (FH) déanfar foshraitheanna le sruth (succinate agus fumarate) a chomhiomlánú.
Is substaintí comharthaí meitibileach iad agus is féidir leo bac a chur ar ghníomhaíocht prolyl hydroxylase (PHD). Tá na hiodrocsalaisí seo riachtanach chun carnadh HIF-1 a chosc. Is féidir le carnadh HIF-1 ró-léiriú géinte VEGF, TGF- , PDGF, GLUT1 agus EPO a chothú, rud a chuireann chun cinn angiogenesis, difreáil cille, imirce cille agus iomadú cille. Go háirithe, déanfaidh overexpression de GLUT1 cealla meall "addicted" do glúcóis.
Is é carcanóma cille duánach an ailse duánach is coitianta i measc daoine fásta, arb ionann é agus thart ar 90-95%. Tá cealla carcinoma cille duánach an-resistant do cheimiteiripe, radaiteiripe agus imdhíonteiripe. Le déanaí, tá dul chun cinn déanta ar dhrugaí teiripeacha spriocdhírithe nua, mar Sutent agus Nexavar.
I bhformhór na n-othar a bhfuil carcanóma cille duánach acu, díghníomhaítear an ghéine suppressor meall von Hippel-Lindau (VHL), as a dtiocfaidh carnadh HIF-1 agus spleáchas ard cealla siadaí ar GLUT1. Mar sin, is féidir linn coscairí GLUT1 a dhearadh le tocsaineacht shintéiseach chun cóireáil a dhéanamh ar othair a bhfuil carcinoma cille duánach acu le VHL neamhghníomhaithe.
Is éard atá i STF{0}} ná coscóir GLUT1 móilín beag, a bhfuil acmhainneacht mhór aige le haghaidh claochlaithe, go háirithe do chealla meall atá díghníomhaithe ag VHL. Léiríonn staidéir mhúnla ainmhithe gur féidir le STF-31 iontógáil glúcóis agus táirgeadh ATP a chosc ar bhealach atá ag brath ar VHL, rud a spreagann bás cille agus ar deireadh ag cur bac ar fhás siadaí. Toisc go bhfuil gabhdóirí GLUT ann freisin i ngnáthfhíocháin, d’fhéadfadh dáileoga arda de choscóirí GLUT a bheith ina gcúis le tocsaineacht shistéamach.
Mar sin féin, is féidir le coscairí GLUT dáileog íseal íogaireacht na gceall a fheabhsú do dhrugaí ceimiteiripe trí leibhéal ATP a laghdú agus leibhéal léirithe iompróirí MDR a laghdú, ach ní tháirgeann siad tocsaineacht shistéamach. Dá bhrí sin, i gcás cógais dáileog íseal, is féidir coscairí GLUT agus drugaí citotocsaineacha a chomhcheangal chun friotaíocht ceimiteiripe a chosc agus a chóireáil.
2.3 Coscairí heicsóise kinase
A luaithe a thrasnaíonn glúcós an chillscannán agus go dtiocfaidh sé isteach sa chiteaplasma, déanfar fosfarylation air chun glúcós -6- fosfáit (G6P) a fhoirmiú. Is é seo an chéad chéim lárnach de glicealú, atá catalyzed ag hexokinase. Tiontaíonn Hexokinase glúcós neamh-ianaithe ina fhosfáit glúcóis -6- trí fhosfarylation. Ní fhoshraith iompróir glúcóis é fosfáit glúcóis -6-, mar sin tá glúcós gafa i gcealla.
Is díorthach indole é Lonidamine, a úsáidtear mar inhibitor hexokinase béil agus druga frith-trypanosoma. Faightear go bhfuil gníomhaíocht frith-meall ag lonidamine, ar féidir leis hexokinase a dhíchúpláil ó mitochondria, agus tá sé tar éis dul isteach sa chéim turgnamhach réamhchliniciúil agus cliniciúil. Léiríonn torthaí turgnaimh chliniciúla nach bhfuil éifeacht theiripeach lonidamine amháin soiléir.
Mar sin féin, tá meascán lonidamine de chógas agus ceimiteiripe éifeachtach. Mar shampla, is féidir leis an meascán de lonidamine agus epirubicin friotaíocht drugaí ailse chíche go epirubicin a mhaolú. Is féidir le Lonidamine feabhas a chur ar chemosensitivity ailse ovarian agus ailse scamhóg freisin. Cé gur ábhar sásaimh iad na torthaí, níl siad dian, rud a thugann le fios go bhfuil gá le tuilleadh taighde.
Is meall é glioma urchóideacha a bhraitheann ar glicealú, agus mar sin is féidir heicsokinase cúpláilte mitochondrial a úsáid mar sprioc cóireála lonidamine? Fuarthas amach i staidéir chliniciúla gur féidir le lonidamine, mar íogróir radaiteiripe agus íogróir radaiteiripe (XRT agus temizolamide), glioma urchóideach a chóireáil go héifeachtach agus ráta marthanais othar meall a fheabhsú.
Le déanaí, baineadh úsáid as lonidamine i gcóireáil hipearpláis próstatach neamhurchóideacha, ach tharla hepatotocsaineacht a bhaineann le drugaí le linn na cóireála, agus mar sin cuireadh stop leis an taighde cóireála gaolmhar. Léiríonn cuardaigh nach bhfuil aon trialacha cliniciúla leanúnacha i lonidamine. Mar sin féin, níl aon laghdú tagtha ar leas na ndaoine i lonidamine, agus tá siad ag iarraidh a thocsaineacht orgáin a laghdú tríd an bhfoirm dáileog a athrú.
Is coscairí móilíneacha beaga de heicseagáin -II iad 2- deocsa -D- glúcóis (2-DG) agus 3- aigéad bromopyruvic (3-BP), ar féidir leo íogaireacht na gceall a mhéadú. le drugaí ceimiteiripe tríd an leibhéal ATP intracellular a laghdú. Is analóg glúcóis é 2- déocsa -D- glúcóis, ar féidir leis cealla a iontráil agus 2-DG-P a fhoirmiú trí fhosfarylation. Mar sin féin, 2-Is substaint "foirceannadh" í DG-P, nach féidir a bheith rannpháirteach i bhfrithghníomhartha meitibileach breise, rud a chuireann bac ar glicealú.
Fuair staidéir in vivo amach go bhfuil éifeacht theiripeach 2- glúcóis deoxy -D- amháin an-teoranta, mar go mbeidh glúcós ingenous in iomaíocht leis le haghaidh suíomh gníomhach heicsokinase. Mar sin féin, nuair a úsáidtear 2- deoxy -D- glúcóis i gcomhcheangal le adriamycin agus paclitaxel, féadann sé feabhas suntasach a chur ar ghníomhaíocht frith-meall an dara ceann, agus d'fhéadfadh go mbeadh baint ag a mheicníocht le laghdú ar leibhéal ATP intracellular agus ar chosc. caidéil friotaíochta multidrug, toisc go n-éilíonn efflux drugaí go leor ATP.
Is antasubstaint mhonaclónach daonnaithe é Trastuzumab i gcoinne ErbB2, agus fuarthas amach go bhféadfaidh sé riocht othar a bhfuil ailse chíche dearfach ErbB2 orthu a mhaolú go héifeachtach. Mar sin féin, beidh friotaíocht faighte in aghaidh trastuzumab le feiceáil le linn na cóireála, rud is míbhuntáiste mór de trastuzumab. Léiríonn fianaise le déanaí go mbaineann friotaíocht drugaí meall go trastuzumab go príomha le méadú ar iontógáil glúcóis agus táirgeadh aigéid lachtaigh.
Fuarthas amach gur féidir le 2- glúcóis déocsa -D- íogaireacht na gceall atá frithsheasmhach in aghaidh trastuzumab go trastuzumab a fheabhsú, rud a thugann le fios go bhféadfadh teiripe teaglaim a bheith ina straitéis cóireála éifeachtach le haghaidh ailse chíche. Faoi láthair, tá 2- deoxy -D- glucose tar éis dul isteach i dtriail chliniciúil chéim I, a bhfuil glacadh leis go maith agus nach bhfuil chomh tocsaineach.
3- Is analóg de pyruvate é bromopyruvate (3-BP), agus tá sé ina inhibitor de hexokinase agus 3- glyceraldehyde fosfáit dehydrogenase, a bhfuil ról tábhachtach i glicealú. Fuarthas amach i staidéir réamhchliniciúla go bhfuil 3-BrPA éifeacht theiripeach mhaith ar siadaí ion-hepatic agus eis-hepatic nuair a riartar trí perfusion artaire hepatic, agus nach bhfuil aon tocsaineacht soiléir.
Fuair Cardaci agus staidéir eile amach gur féidir le 3-BP ról tocsaineach a imirt trí mheitibileacht glutamine a chosc, ar foinse fuinnimh ATP neamh-mhiochondrial eile é do chealla siadaí. Cé gur féidir le glutamine glútan a ionadú i gcealla meall, 3-tá cíteatocsaineacht láidir in vitro fós ag BP gan glutamine.
Cosc 2.4 pyruvate kinase M2(PKM2).
Déantar an chéim leathdhéanach de glicealú a chatalú le pyruvate kinase, agus tiontaítear phosphoenolpyruvate (PEP) go pyruvate. Tá ceithre fhochineál pyruvate kinase: L, R, M1 agus M2, ina measc is é M2 an príomhfhochineál pyruvate kinase i gcealla meall. Is díol spéise é, i gcomparáid le subtypes eile de pyruvate kinase, go bhfuil gníomhaíocht PKM2 (pyruvate kinase M2) an-íseal, rud a fhágann go mbeidh carnadh idirmheánacha in aghaidh an tsrutha i glicealú.
Is féidir na hidirmheánacha seo a thiontú ina bhfoshraitheanna do shintéis mhacramóilíní cosúil le fosfáit ribose -5- trí chosán fosfáit pentose. Cé go gcuirfidh cosc PKM2 bac ar fhorbairt siadaí, is príomhchéim i dtáirgeadh ATP é catalú PKM2 go fosphoenolpyruvate go pyruvate agus tá sé riachtanach do chothabháil hoiméastáis fuinnimh.
Is díorthach naphthoquinone de leigheas traidisiúnta na Síne é Shikonin le gníomhaíocht frith-meall. Cuireann Shikonin bac ar léiriú PKM2 i gcealla meall trí speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) a tháirgeadh, agus d'fhéadfadh go mbeadh baint ag an meicníocht shonrach le ocsaídiú iarmhar cistín ag seasamh 358. Tá staidéar shikonin i gcóireáil ailse lamhnán tar éis dul isteach sa dara cliniciúil. stáitse, ach níl aon tuarascáil sonraí go dtí seo.
Toisc go bhfuil subtype M2 pyruvate kinase níos coitianta i gcealla meall ná i bhfíocháin gnáth, tá PKM2 tagtha chun bheith ina sprioc féideartha teiripe drugaí. Léirigh scagadh Qualcomm ar dhrugaí móilíní beaga bunaithe ar mhodh MTT go raibh an ráta coiscthe 50%, agus bhí an ráta buailte móilíní thart ar 7%. Cé go bhfuarthas cosc ar PKM2, tá a roghnaíocht d'fhochineál M1 pyruvate kinase bocht.
Go teoiriciúil, is féidir le coscairí an-éifeachtacha PKM2 meitibileacht glycolytic agus táirgeadh ATP a chosc go hiomlán. Mar sin féin, d'fhéadfadh go mbeadh díriú maith ag na coscairí PKM2 seo nach bhfuil ró-roghnaíoch orthu ar fhochineálacha eile pyruvate kinase, nó féadfar iad a úsáid in éineacht le drugaí cíteatocsaineacha eile.
Is ruaimeanna nádúrtha agus breiseáin bia iad Shikonin agus a analógacha (cosúil le alcannin Lithospermum Red), a úsáideadh i réimse na míochaine Sínis traidisiúnta sa tSín le blianta fada. Fuarthas amach go bhféadfadh shikonin agus shikonin bac a chur go héifeachtach ar PKM2, ach nach raibh aon éifeacht coisctheach acu ar PKM1 nó pyruvate kinase -L(PKL), rud a chuir srian le táirgeadh glicealú agus ATP. Tá éifeachtaí cemocoisctheacha ag an dá dhruga mhóilíneacha seo ar chealla ailse craicinn daonna. Mar sin féin, níl aon trialacha cliniciúla ar shikonin agus shikonin sna Stáit Aontaithe.
Tá dea-shampla ann maidir le húsáid nua na sean-dhrugaí. Is inhibitor é orlistat de lipáis gastrointestinal agus synthase aigéad sailleach (FASN), a úsáidtear go príomha chun meáchan a chailleadh. Mar sin féin, fuair staidéir go bhfuil gníomhaíocht frith-meall ag Orlistat freisin. Fuarthas amach le déanaí gur féidir le orlistat bac a chur ar ghníomhaíocht na cille ailse ovártha (SKOV3) PKM2, rud a thugann le fios go bhfuil luach feidhme féideartha aige i réimse na cóireála ailse ovarian.
3. cosán fosfáit pentose
3.1 Glúcós -6- inhibitor dehydrogenase fosfáit
Is é glúcóis -6- fosfáit dehydrogenase (G6PD) an príomh-einsím frithocsaídeach i gcealla meall, a fhéadfaidh leibhéal glutathione (GSH) a choinneáil chun cealla a chosc ó mhilleadh le ROS. Braitheann athghiniúint linn gníomhaíochta glutathione ar chumhacht laghdaithe NADPH, agus ní mór do chealla meall ardleibhéal laghdaithe glutathione a choinneáil chun cealla a chosaint ó éifeacht tocsaineach ROS.
Dá bhrí sin, d'fhéadfadh go mbeadh éifeacht tubaisteach ar chosc ar ghlúcóis -6- fosfáit dehydrogenase, agus tá leibhéal ROS as rialú, rud a chuireann bás cille chun cinn. Cé gur tuairiscíodh chomh luath le 1960 gur féidir le stéaróidigh bac ar ghlúcós -6- fosfáit dehydrogenase, níl líon na n-inhibitors dehydrogenase fosfáit glúcóis -6- i dtaighde frith-meall go leor.
Go dtí seo, is stéaróidigh den chuid is mó iad na coscairí dehydrogenase fosfáit glúcóis -6-, lena n-áirítear dehydroepiandrosterone endogenous (DHEA) agus gallates catechin. 6- Is coscairí roghnacha agus inchúlaithe ar ghlúcós -6- fosfáit dehydrogenase iad aimínicotinamide agus brómafheinóil, táirgí nádúrtha feamainne.
Agus an tábhacht mhéadaitheach a bhaineann le glúcóis -6- fosfáit dehydrogenase i dteiripe frith-meall, tá fócas an taighde tar éis bogadh ar conas analógaí DHEA níos éifeachtaí a aimsiú. Tá baint ag foirmiú frithsheasmhacht ildrugaí (MDR) i gcealla meall le gníomhachtú caidéil efflux drugaí.
Fuarthas amach go raibh baint ag uas-rialáil na gcaidéal eisilteach drugaí MRP1 agus MRP2 i gcealla ailse cholaireicteach doxorubicin-resistant le méadú ar ghníomhaíocht dehydrogenase fosfáite glúcóis -6-, leibhéal cosáin fosfáite pentose agus leibhéal glutathione intracellular. Tugann na sonraí seo le fios gur féidir le cosc ar ghlúcóis -6- fosfáit dehydrogenase caidéal eisilteach na gceall meall a dhíghníomhú, rud a mhéadaíonn íogaireacht cealla HT-29DX go doxorubicin.
Is féidir le RRx{0}} bac a chur ar ghníomhaíochtaí histone deacetylase (HDACs) agus DNA methyltransferase, agus is cumaisc frith-meall nua é, a chuaigh isteach sa chéad chéim de thrialacha cliniciúla. Is leictreafile é RRx-001 atá in ann ceangal a dhéanamh leis na grúpaí núicléafacha thiol de glutathione agus deocsa-haemoglóibin.
D’fhéadfadh go mbeadh baint ag meicníocht frith-meall RRx-001 le méadú speiceas ocsaigine imoibríoch agus speiceas nítrigine imoibríoch (RONS) i gcealla meall. Tá einsím atá ag brath ar chistéin go háirithe íogair do mhodhnú/damáiste ocsaídiúcháin, agus tá an t-iarmhar cistéin ina shuíomh gníomhach ag teastáil le haghaidh imoibriú catalaíoch, ionas gur féidir leis glúcóis -6- fosfáit dehydrogenase (G6PD) a chosc trí ocsaigine gníomhach a rialáil.
Tá RRx{0}} ina inhibitor cumhachtach agus an-roghnach de glúcóis -6- fosfáit dehydrogenase i gcealla meall, agus tá cealla meall níos íogaire faoi choinníoll giniúna ocsaíd a tháirgtear ag RRx-001. Mar an gcéanna, is féidir le RRx-001 bac a chur ar ghníomhaíocht pyruvate kinase M2 trí speicis imoibríocha ocsaigine.
Sa chéad chéim den triail chliniciúil, feabhsaíodh 25 othar le meall méadastatach chun cinn go suntasach tar éis réamhchóireáil RRx-001 a fháil, agus ní raibh aon tocsaineacht shistéamach suntasach ann, rud a léirigh go raibh RRx-001 níos tocsaineach do chealla meall. . Is é leibhéal ATP an príomhchinntitheach ar fhriotaíocht drugaí i gceimiteiripe. Fuarthas amach gur féidir le RRx-001 feabhas a chur ar éifeachtúlacht ceimiteiripe ina dhiaidh sin, lena n-áirítear 4 othar a bhfuil ailse cholaireicteach orthu agus othar amháin a bhfuil ailse scamhóige cille neamhbheag air.
D'fhéadfadh an toradh taighde seo a bheith contrártha leis an hipitéis roimhe seo go bhfuil "friotaíocht ceimiteiripe do-aisiompaithe", agus d'fhéadfadh ath-íogaireacht íogaireacht a bheith ina mhodh nua cóireála ailse.
4. Meitibileacht glutamine
4.1 Iompróir Glútaimín
Tá cealla meall tugtha go háirithe do dhá chothaitheach, eadhon glúcós agus glutamine. Is é glutamine an aimínaigéad is flúirseach a scaiptear i gcorp an duine. Is féidir glutamine a thiontú ina aigéad -ketoglutaric tar éis meitibileacht, agus is é aigéad -ketoglutaric an táirge idirmheánach de thimthriall Krebs. Ní hamháin go soláthraíonn timthriall Krebs ATP do chealla, ach soláthraíonn sé réamhtheachtaithe freisin do shintéis macromolecular, mar aigéad malic le haghaidh gluconeogenesis, NADH le haghaidh fosfarylation ocsaídiúcháin agus succinyl CoA do shintéis heme.
Ina measc, tá imoibrithe anapleurotic riachtanach le haghaidh gnáthoibriú timthriall Krebs. Cé gur annamh a úsáideann cealla gnáth glutamine le haghaidh meitibileacht, is féidir le tumaí na idirmheánacha a bhaineann le meitibileacht glutamine a athlánú isteach sa timthriall Krebs. Ina theannta sin, is é glutamine an réamhtheachtaí de glutathione laghdaithe (GSH).
Is féidir le Tamoxifen agus Raloxifene araon bac a chur ar iontógáil cheallacha glutamine trí chosc a chur ar iompróir glutamine (ASCT2), rud a laghdódh an leibhéal glutathione intracellular agus a tháirgeann cíteatocsaineacht áirithe. Mar sin féin, trí N-aicéitil -L-cysteine exogenous (N-acetyl L-cysteine) agus estradiol (17 beta-estradiol) a chur leis, is féidir an leibhéal glutathione intracellular a mhéadú, rud a d'fhéadfadh citotocsaineacht an dá dhrugaí thuas a mhaolú. Is féidir le analógacha glutamine acivicin agus 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) meitibileacht glutamine a chosc, rud a chuireann cosc suntasach ar chealla siadaí in vitro agus in vivo. Mar gheall ar a n-íseal roghnaíochta agus ard-tocsaineachta, áfach, níl siad tar éis dul isteach i gcéim na trialach cliniciúla fós. 5. Cosc ar autophagy Faoi choinníoll easpa cothaithigh, úsáideann agus leithdháileann cealla meall roinnt macramóilíní bitheolaíocha le haghaidh imoibrithe meitibileach. Is bealach féin-athlánaithe é autophagy chun gnáthleibhéal ATP a choinneáil, rud a fhágann go laghdaítear tomhaltas fuinnimh go dtí an leibhéal is ísle.
Is iad na coscairí autophagy is críochnúla i dtaighde cliniciúil ná comhdhúile antimalarial, is iad sin cloroquine (CQ) agus hydroxychloroquine (HCQ), ar féidir leo bac a chur ar ghníomhaíocht próitéáis lysosomal. Cosúil le ERMAanna eile, is féidir le cloroquine íogaireacht na gceall ailse cíche dearfach Her2- a chur ar ais go trastuzumab.
Is díol spéise é cloroquine freisin mar fhoshraith de chaidéil P- glycoprotein agus de chaidéal friotaíochta ildrugaí, ar féidir leo leibhéal ATP i gcealla a laghdú (féach thíos). Tá cloroquine agus hydroxychloroquine i mbun turgnaimh chliniciúla éagsúla a bhaineann le cosc autophagy meall. Is féidir le apigenin, flavonoid, apoptosis na gceall meall a aslú go roghnach agus bac a chur ar léiriú GLUT-1.
Fuair staidéir amach gur féidir le apigenin uathphagaíocht a chothú i gcealla freisin. Go suimiúil, i gcomparáid le apigenin amháin, is féidir leis an meascán d'inhibitor apigenin agus autophagy 3- meitile adenine feabhas suntasach a dhéanamh ar leibhéal apoptosis na gcealla meall, rud a thugann le fios go bhféadfadh an meascán de apigenin agus inhibitor autophagy a bheith ina straitéis ionchasach cóireála frith-meall. .
6. Méadú ar thomhaltas ATP na gcealla
D'fhonn dul i ngleic le turraingí comhshaoil cosúil le radaiteiripe agus ceimiteiripe, ní mór do chealla meall a dtáirgeadh ATP a mhéadú i gcomhréir le freastal ar éileamh fuinnimh athruithe casta feinitíopacha, ach laghdóidh sé seo go mór a n-inmharthanacht. Mar shampla, déanfaidh roinnt siadaí suas-rialáil leibhéal na caidéil efflux drugaí i membrane cille, ach nuair a oibríonn verapamil le chéile, méadóidh sé tomhaltas ATP cealla meall.
Is substráit neamh-cheimiteiripeach de chaidéil P- glycoprotein é Verapamil, a fhéadfaidh gníomhaíocht ATPase a ghníomhachtú, rud a ídeoidh go leor fuinnimh. Nuair a bhíonn an tiúchan faoi bhun an leibhéil tocsaineach, is féidir le verapamil feinitíopa caidéil friotaíochta multidrug de chealla ró-bhrú P- glycoprotein a athbhunú. Ceapann Gatenby agus daoine eile gur féidir leis an straitéis chóireála seo ar "soláthar a laghdú agus éileamh méadaitheach" éifeacht dí-íogair a tháirgeadh go teoiriciúil, rud a fheabhsóidh ráta marthanais lucha a bhfuil meall acu.
7. Fuinneamh bia-iompartha a rialú
Is é an bunús atá ag othair ailse chun fuinneamh bia-iompartha a rialú ná iontógáil glúcóis a laghdú agus staid cheotóis a chothú. Faoi choinníoll teorannú fuinnimh nó cleachtadh coirp dian, déanfaidh meitibileacht aigéad sailleach cetóin a tháirgeadh, a dhéanfar a thiontú go aicéitil-CoA agus dul isteach sa timthriall aigéad tricarboxylic agus slabhra aistrithe leictreon.
Is féidir le gnáthchealla cetóin a úsáid, ach ní féidir le cealla meall cetóin a úsáid mar gheall ar mhífheidhm ocsaídiúcháin fosfair. Dá bhrí sin, cuirfidh rialú fuinnimh bia-iompartha an meall i aincheist: (1) laghdóidh an glicealú; (2) Ní féidir le fíocháin siadaí ocrach corpáin cetóin a chur in ionad glúcóis.
Dúirt Seyfried et al. fuarthas amach go raibh baint ag moilliú fáis glioma a trasphlandaíodh in situ i lucha le laghdú ar leibhéal glúcóis agus méadú ar leibhéal an choirp céatóin in vivo. Dúirt Maurer et al. fuarthas amach nach féidir le cealla glioma-spleách ar ghlúcós, murab ionann agus cealla neamhurchóideacha néaróin, úsáid a bhaint as substaint céatóin - hydroxybutyrate.
Go dtí seo, ní dhearnadh triail chliniciúil randamach ar shrianadh fuinnimh bia-iompartha. Mar sin féin, thug dhá thuairisc chás torthaí spreagúla do gach duine. I 1995, thuairiscigh Nebeling agus daoine eile gurb é 12 mhí an tréimhse dul chun cinn saor ó ghalair do leanaí a raibh astrocytoma urchóideacha chun cinn acu a fuair cóireáil ketogenic fadtéarmach (is é sin, ag ithe go leor bia ard-saill).
Dúirt Seyfried et al. thuairiscigh gur tugadh gnáthchóireáil d'othar baineann 65-bliain d'aois le glioblastoma multiforme, agus go raibh 600 calraí d'aiste bia cetaigineach éigeantach gach lá. Cé gur chaill an t-othar meáchan 20% tar éis 2 mhí de chóireáil, níor tháinig an meall arís laistigh de 10 seachtaine tar éis dheireadh na cóireála aiste bia. In ainneoin na dtorthaí dearfacha turgnamhacha seo agus bunús láidir teoiriciúil, níl aon phlean cóireála caighdeánach ann faoi láthair.
Ag cur san áireamh meáchain caillteanas othair ailse le cachexia, is cosúil go bhfuil sé deacair aiste bia srianta calorie, aiste bia hypoglycemia nó teiripe aiste bia ketogenic a dhéanamh. Mar sin féin, trí chuardach a dhéanamh ar shuíomh Gréasáin oifigiúil na dtrialacha cliniciúla, is féidir a fháil amach go bhfuil triail chliniciúil randamach ar a dtugtar "aiste bia srianta calorie, aiste bia cetaigineach agus troscadh neamhbhuan (ERGO2) d'othair a bhfuil glioblastoma athfhillteach le linn ceimiteiripe" á dhéanamh, agus ar a laghad. tá ceithre staidéar a bhaineann le haistí bia cetaigineacha d'othair a bhfuil cineálacha éagsúla siadaí orthu sa chéad chéim de thrialacha cliniciúla.
Go luath amach anseo, ba cheart go mbeadh níos mó sonraí ann chun éifeachtacht na teiripe rialaithe fuinnimh bia-iompartha seo a chruthú, ina aonar nó i gcomhar le teiripí eile.
8. Iarratais íomháithe
Tá dhá bhithmharcóir ann ar féidir leo táirgeadh ATP siadaí a léiriú, is iad sin 2-[18F] fluoro-2-déocsa-glúcóis (FDG) agus Tc-technetium-methoxyisobutyl (Tc-Sestamibi). Is é scanadh PET an príomh-mhodh le scagthástáil siadaí le haghaidh siadaí urchóideacha.
Is é Tc-MIBI an tsubstráit de chóras caidéil P- glycoprotein (P-gp) agus próitéin friotaíochta ildrugaí (MRP). Ní hamháin gur féidir leis staid oibre na gcaidéal eisilteach drugaí a thaispeáint (dá tapúla an ráta imréitigh Tc-MIBI, is airde an leibhéal tiúchana de chaidéil efflux drugaí, agus vice versa), ach freisin méadú ar ráta láimhdeachais ATP na gcaidéal seo, a is féidir cóireáil agus diagnóis a dhéanamh. Tá an straitéis diagnóis agus cóireála seo isteach sa dara céim den chleachtas cliniciúil. Go teoiriciúil, is féidir monatóireacht a dhéanamh ar stádas ATP na gcealla meall i bhfíor-am trí thrasnascadh PET agus Tc-MIBI.
9.conclusion
Ní mór d’eagraíochtaí coiriúla agus sceimhlitheoirí araon brath ar thacaíocht airgeadais chun gníomhartha coiriúla a dhéanamh, agus is é foinse na gcistí an pointe tosaigh do ghníomhaireachtaí um fhorghníomhú an dlí chun na heagraíochtaí coiriúla sin a bhriseadh síos agus a dhí-chomhtháthú. Ar an gcaoi chéanna, tá ról tábhachtach ag ATP agus NADH, mar fhuinneamh cille agus airgeadra redox, maidir le tarlú, forbairt, ionradh agus metastasis siadaí, arb é laige marfach siadaí.
Tá an cumas ag eagraíochtaí coiriúla infheistíochtaí éagsúlaithe a dhéanamh. Nuair a bhíonn cuntas amháin reoite, is féidir leo cistí cuntas eile a ghníomhachtú. Difriúil ó eagraíochtaí coiriúla, tá an "táirgeoir" de ATP siadaí thar a bheith mí-éifeachtach i meitibileacht glicealú / glutamine; Ina theannta sin, cuireann an hypoxia neamhospitable agus microenvironment aigéadach díreach cealla meall le friotaíocht ceimiteiripe, agus iallach a chur orthu chun feabhas a chur ar an leibhéal glicealú chun cúiteamh a dhéanamh ar an gcaillteanas fuinnimh de bharr fosfarylation ocsaídiúcháin.
Is cosúil go bhfuil ailse á cursed ag fuinneamh, rud a fhágann go bhfuil meitibileacht meall an-leochaileach. D'fhonn friotaíocht drugaí faighte go buan a bheith agat, is gá an timpeallacht soláthair agus éileamh comhfhreagrach a mheaitseáil. Nuair nach leor an soláthar ATP i gcealla meall, beidh an táirgiúlacht íseal ina phointe marfach iomlán, rud a chuirfidh níos measa fós ar an timpeallacht "ocras" i gcealla.
Cosúil le galair eile, tá cóireáil meall bunaithe ar dhifríochtaí sócháin géine aonair. Mar sin féin, agus cóireáil aonair á déanamh againn, ní féidir linn neamhaird a dhéanamh den smaoineamh cóireála maidir le teorannú fuinnimh. De réir an mhodh smaointeoireachta teileaeolaíoch, is é an chúis atá le cealla meall a bheith ann ná marthanacht, rud a éilíonn go leor soláthar ATP go tapa chun freastal ar éileamh fuinnimh cealla, riachtanais biosintéise, agus staid redox na gcealla a chothabháil.
Go ginearálta, tá cosáin chomharthaíochta tumaíigineacha clasaiceacha tras-nasctha le conairí meitibileach, mar PI3K/AKT agus cosáin mTOR, a chuireann bithsintéis agus iomadú cille chun cinn go díreach nó go hindíreach, agus ar deireadh a tháirgeann coincheap nua: cosc ar chonair chomharthaí agus srianadh fuinnimh straitéis teiripe chomhcheangailte.
Creideann Microeconomics, má tá éileamh iomlán acmhainne ar leith níos mó ná an soláthar, beidh an ganntanas ina dhiaidh sin, agus má tá an ganntanas uilíoch agus ainsealach, leathnóidh na hiarmhairtí comhpháirteacha ar fud an chórais eacnamaíoch. Mar an gcéanna, mura leor an leibhéal ATP i gcealla mar gheall ar ghníomhaíocht drugaí nó rialú bia, cuireann an brú fuinnimh a ghintear iallach ar chealla meall ATP a athdháileadh chuig na háiteanna is mó a bhfuil gá leis, mar mharthanas.
Mar thoradh ar an athdháileadh seo cuirfear bac ar ghníomhaíochtaí cealla eile atá dian ar fhuinneamh, mar shampla caidéal eisilteach drugaí-tiomáinte ATP nó tosta epigenetic ar ghéinte suppressor meall. Is féidir feabhas a chur ar íogaireacht na gcealla meall chuig ceimiteiripe agus radaiteiripe trí chosc a chur ar ghníomhaíochtaí na gceall atá dian ar fhuinneamh. Ar an gcúis seo, arb é príomh-argóint an pháipéir seo, is straitéis indéanta é srianadh fuinnimh i gcóireáil, go háirithe nuair a bhíonn sé in éineacht le modhanna cóireála eile.
Má thugtar cealla siadaí a bhí frithsheasmhach in aghaidh drugaí roimhe seo, d’fhéadfadh go n-éireodh le ceimíogaireacht athruithe geoiméadracha i gcóireáil siadaí, ó theiripe leanúnach líneach go hath-idirghabháil radaiteiripe/ceimiteiripe lúb, rud a d’fhéadfadh feabhas suntasach a chur ar ráta marthanais foriomlán na n-othar siadaí agus ailse a iompú ina comónta ainsealach. galar.
Go hidéalach, d’fhéadfadh go n-áireofaí teiripe teaglaim agus teiripe neamh-fhorluiteacha drugaí chun gliogálú, cosán fosfáite pentose, meitibileacht glutamine, uathphagy agus straitéisí neamhcheimiteiripeacha (amhail verapamil, a d’fhéadfadh an láimhdeachas ATP MDR-idirghabhálaithe atá dian ar fhuinneamh a mhéadú), agus iad seo. dírítear straitéisí go díreach ar tháirgeadh ATP, a thabharfaidh na torthaí cóireála is fearr agus is éifeachtaí.
Is é ATP an fulcrum a ritheann an "córas eacnamaíoch" meall iomlán timpeall air. Mar luamhán, féadfaidh straitéis teiripe frithfhuinnimh an "córas eacnamaíoch" meall a ghríosú agus an straitéis teiripe siadaí reatha a normalú.